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基本信息

項目名稱:
前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用
小類:
生命科學
簡介:
抗藥性細菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷等與氧化應激有關的疾病在我國有著重大的研究價值與緊迫性,有機過氧化物在這些疾病的發病過程中有至關重要的作用,但其具體機制并不清楚。本研究針對這一實際問題,在國際上首次開發出了一種可在生物體內特異性檢測有機過氧化物的生物傳感器OHSer,并利用它揭示了以上疾病的關鍵機制,提出了可實際應用的創新性抗氧化應激治療手段,對解決這些醫學難題提供了極重要的指導。
詳細介紹:
抗藥性細菌感染、2型糖尿病、組織器官損傷等與氧化應激有關的疾病作為國際公認的醫學難題,在我國有著重大的研究價值與緊迫性,給國家帶來了巨大的經濟損失和沉重的社會負擔。以有機過氧化物為代表的活性氧化合物在這些疾病的發病過程中有著至關重要的作用,但由于目前國際上沒有一種能夠在體內特異性檢測有機過氧化物的方法,對這些疾病具體機制的研究目前仍處于困境之中。本研究針對這一實際問題,利用前沿的化學生物學技術,在國際上首次開發出了一種可在生物體內特異性檢測有機過氧化物的生物傳感器OHSer,并通過多種表征手段證明了它的優異特性。之后本研究又利用OHSer揭示了上述幾種疾病發病過程中的關鍵機制,提出了可實際應用的創新性抗氧化應激治療手段,對解決這些世界性的醫學難題提供了極其重要的指導。本研究的部分內容已經以第一作者身份發表于化學領域的頂級期刊《美國化學會志》(Journal of the American Chemical Society,JACS,影響因子IF=8.58)。同時,本工作還受到了多方媒體關注,在科學網、北京大學新聞網、北京分子科學國家實驗室主頁與北京大學化學與分子工程學院主頁上均有相關報道。

作品圖片

  • 前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用
  • 前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用
  • 前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用
  • 前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用
  • 前沿抗氧化應激醫學治療手段的探索——活體特異性有機過氧化物生物傳感器的開發與應用

作品專業信息

撰寫目的和基本思路

本作品旨在揭示目前在我國有著重大研究價值與緊迫性的疾?。嚎顾幮约毦腥?、2型糖尿病、組織器官損傷的發病機制,并以其共同的一類關鍵信號分子——有機過氧化物為研究點,通過先進的化學生物學手段構建可在生物體內特異性檢測這類分子的生物傳感器OHSer。之后我們要利用OHSer在不同的模式生物中對以上疾病的作用機制進行詳細研究,在闡明有機過氧化物關鍵作用的基礎上,提出針對治療方案,以解決這些世界性醫學難題。

科學性、先進性及獨特之處

本作品綜合了化學、生物學、醫學等多個學科的前沿研究成果,利用基因工程、蛋白質工程、細胞學、動物學、病理學等領域的先進手段,從分子水平開始由下至上地對三種在我國有著重大研究價值與緊迫性的疾病進行了系統研究與闡述,揭示了其分子機理并提出了針對性的創新型治療方案。這種以需求為導向,將基礎科學與實際應用緊密結合的研究方式也極具借鑒價值??傊?,本作品的研究目的、手段、成果與意義均具有極高的科學價值與先進性。

應用價值和現實意義

本研究對闡明許多重大疾病機理具有極其重要的意義。利用我們構建的生物傳感器OHSer,對三種氧化應激疾病進行的細致研究與提出的可實際應用的創新抗氧化應激治療手段,對解決這些醫學難題提供了極重要的指導。同時,OHSer還可進一步用于神經退行性疾病、多種癌癥、人體衰老疾病的研究與治療中,有著廣泛的適用性與重要的啟迪作用??傊?,本研究成果對學術研究、產業發展有著積極影響,具有卓越的實際應用價值與現實意義。

學術論文摘要

本作品對目前危害人類的幾類重大疾?。嚎顾幮约毦腥?、2型糖尿病、組織器官損傷等進行了深入研究,發現了其產生機制中一類共同的關鍵信號分子,有機過氧化物。鑒于國際上目前仍沒有一種在體內可特異性檢測有機過氧化物的方法,本文作者利用先進的化學生物學手段,首次通過理性設計與實驗研究構建了一種可在生物體內特異性檢測這類信號分子的生物傳感器,OHSer。同時,本文作者利用這種具有優異特性的OHSer傳感器,在不同的模式生物中對以上幾種疾病的作用機制進行了詳細的探究,在闡明有機過氧化物的關鍵作用基礎上,更進一步分別提出了針對三種疾病的創新治療方法??傊?,本研究成果不僅提出了一種具有廣泛適用性的構建新型生物傳感器的方法,還將利用此方法開發的OHSer傳感器應用于新型前沿抗氧化應激醫學治療方法的開發中,無論從基礎理論層面還是從社會實用價值角度都具有極其重大的意義。

獲獎情況

1.本研究的部分內容(英文)已經以第一作者身份發表在美國化學會(The American Chemical Society, ACS)的《美國化學會志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)。[Boxuan Simen Zhao(趙伯譞), et al. A Highly Selective Fluorescent Probe for Visualization of Organic Hydroperoxides in Living Cells, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (48), pp. 17065–17067] 該刊物作為化學領域的頂級期刊,已被國際科學文獻索引(SCI)權威檢索收錄,影響因子為8.58。 2.本工作在發表之后受到多方媒體關注,在科學網、北京大學新聞網、北京分子科學國家實驗室主頁與北京大學化學與分子工程學院主頁上均有相關報道。 http://news.sciencenet.cn/htmlpaper/201012613285422413736.shtm http://pkunews.pku.edu.cn/xwzh/2010-12/06/content_189350.htm http://bnlms.iccas.ac.cn/news.php?id=674 http://www.chem.pku.edu.cn/news.php?id=1575 3.研究內容的部分以摘要的形式在2010年參與了 “北京大學學生科技年會”。作者在會上作了口頭報告,同時文章的部分內容被作為會議展板供與會代表參觀。 4.研究內容的部分以展板的形式在2011年參與了清華大學結構生物學中心舉辦的國際學術會議“Frontier of protein science”,供與會代表參觀。

鑒定結果

JACS審稿意見: 意義: 高 新穎性: 極高(前5%) 廣泛興趣: 高 學術表現: 高

參考文獻

1.Winterbourn, C. C. Nat. Chem. Biol. 2008, 4, 278. 2.Giorgio, M.; Trinei, M.; Migliaccio, E.; Pelicci, P. G. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2007, 8, 722A. 3.Wang, W.; et al. Cell 2008, 134, 279. 4.Oh, S. Y.; Shin, J. H.; Roe, J. H. J. Bacteriol. 2007, 189, 6284. 5.(a) Kojima, H.; Nakatsubo, N.; Kikuchi, K.; Kawahara, S.; Kirino, Y.; Nagoshi, H.; Hirata, Y.; Nagano, T. Anal. Chem. 1998, 70, 2446. (b) Sun, Z. N.; Liu, F. Q.; Chen, Y.; Tam, P. K. H.; Yang, D. Org. Lett. 2008, 10, 2171. (c) Lim, M. H.; Xu, D.; Lippard, S. J. Nat. Chem. Biol. 2006, 2, 375. 6.Belousov, V. V.; Fradkov, A. F.; Lukyanov, K. A.; Staroverov, D. B.; Shakhbazov, K. S.; Terskikh, A. V.; Lukyanov, S. Nat. Methods 2006, 3, 281.

同類課題研究水平概述

活性氧自由基(ROS)引起的細胞損傷一直以來都被公認為是引起包括癌癥、糖尿病等人類慢性疾病的主要原因之一。對于同有機過氧化物密切相關的疾病研究中,氧化應激作為一種共同機制開始受到人們越來越多的關注。目前對氧化應激的研究尚處于一種籠統而模糊的階段,只是大致地研究具有氧化性的ROS這一個大家族的整體作用,并未細致地對不同種類的ROS進行區分,因此開發針對性治療方案的進展也仍處于一種遲滯的狀態,急需一系列具有對不同種類ROS有特異性的探針以實現研究的快速推進。 目前人們已發現許多可相互轉換的活性氧自由基狀態會對細胞造成不同的巨大影響。例如,過氧化氫經??烧T導短期的細胞壓力,而由有機過氧化物(Organic hydroperoxides,OHPs)引起的刺激則相對來說效果更持久。最近數年研究者已成功開發了許多不同的熒光探針并實現了對這些高活性分子的選擇性檢測。這種方法已經大大促進了我們對特定類型的活性氧化合物生理作用的研究,特別是對過氧化氫(H2O2)這種最常見的活性氧化合物。一種名為Hyper的基因編碼的過氧化氫熒光傳感器,正是眾多探針中性能特別優越的一個。這種探針能夠實現活體原位可逆性對過氧化氫的檢測,在許多研究工作中都起到了不可或缺的作用。另一種對過氧化氫特異性檢測的有效方法是通過硼介導的脫保護基產生熒光的反應,這使得人們能夠對過氧化氫進行高選擇性和靈敏度的熒光檢測。不過,目前還沒有人報道類似的用于選擇性檢測有機過氧化物的可視化熒光探針。有機過氧化物作為一種高活性的ROS形式,可以使得脂質快速過氧化,導致心血管疾病。同時也有人指出,過量OHPs引起多種慢性疾病的發病機制同H2O2與的類似機制相差很大。然而目前缺乏一種可以在細胞對OHPs進行選擇性檢測的探針這使得人們很難闡明在分子水平上OHPs的職能作用。最后,由于某些類型的活性氧化合物可以產生有利的影響這一事實也逐步被人們所認識,因而開發一種用于檢測活細胞中有機過氧化物信號與穩態的探針有著十分重要的意義。
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