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基本信息

項目名稱:
溶血磷脂酸(LPA)受體表達與動脈硬化之間關系研究的一種探索
小類:
生命科學
簡介:
通過制作動脈硬化動物模型的方法研究LPA受體在模型動脈平滑肌細胞中表達的變化來研究LPA促動脈硬化機制。
詳細介紹:
選擇日本雪兔作為模型動物,通過喂養高脂飼料制作模型,對照組喂養正常飼料。通過主動脈肉眼觀察,病理切片光鏡觀察和測定血液生化指標驗證模型制作成功。根據已測序動物的LPA受體基因序列設計引物,克隆得到各受體基因。并用熒光實時定量PCR技術測定各受體mRNA表達。結果發現促進性受體LPA1表達增加,而抑制性受體LPA2表達減少,這種受體表達的改變是動脈硬化的一種病態。

作品專業信息

撰寫目的和基本思路

目 的:通過確定動脈硬化模型動物LPA受體表達來闡明動脈硬化作用的一種嶄新的機理,從而在動脈硬化治療戰略中提出新的小分子靶標。 基本思路:通過動脈硬化模型動物LPA受體表達與正常組之間比較,在個體水平上證明LPA是來源于低密度脂蛋白的促動脈硬化的重要活性脂質。

科學性、先進性及獨特之處

我們通過制作動脈硬化動物模型,試圖在個體水平上研究LPA受體的表達異常在動脈硬化病變中的作用。這一課題正式立項,被國家自然科學基金本科生能力提高指南項目資助。研究室在生理活性脂質的受體介導信號通路與疾病之間關系的研究領域中具國際同步水平,支撐著我們研究小組的工作。使用動脈硬化模型動物來研究LPA受體表達規律方面,目前還沒有報道,尤其是脂質受體是小分子靶標,對動脈硬化治療藥物開發中具有重要意義。

應用價值和現實意義

該研究在基礎理論方面,闡明生理活性脂質的調控機理具有重要的理論價值;在健康管理方面和確立動脈硬化治療戰略以及研發其治療藥物中提出新的思維。

學術論文摘要

摘要:具有促使血管平滑肌細胞增殖與遷移活性的物質,均可加速動脈硬化的進程。高水平的低密度脂蛋白和低水平的高密度脂蛋白均會促進動脈粥樣硬化的病理過程?,F階段的研究證明,氧化型低密度脂蛋白、溶血磷脂酸和溶血磷脂酰膽堿可以刺激平滑肌細胞的增殖、遷移,這一作用被LPA受體LPA1拮抗劑(如Ki16425)所抑制。認為高濃度存在于氧化型低密度脂蛋白中的LPC轉化為LPA后,再通過其某些特定的LPA受體(共有5個受體LPA1-5)刺激血管平滑肌細胞的增殖與遷移。該研究中,我們制作動脈硬化模型動物(雪兔),測定LPA的3個受體(LPA1,LPA2,LPA3)的基因表達量,與正常組進行比較發現促進性受體LPA1的表達量增加,抑制性受體LPA2的表達量減少,而LPA3的表達量無顯著差異。說明促進性受體表達的增加和抑制性受體表達的減少是動脈硬化一種分子機制。并提示,LPA1受體是一個小分子藥物靶標,其拮抗劑是治療動脈硬化癥的一種潛在的藥物。

獲獎情況

鑒定結果

參考文獻

1.Damirin A, Okajima et al. Role of Lipoprotein-associated Lysophospholipids in Migratory Activity of Coronary Artery Smooth Muscle Cells. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jan 19 2.Hama K, Aoki J, Arai H.et al. Lysophosphatidic Acid and Autotaxin Stimulate Cell Motility of Neoplastic and Non-neoplastic Cells through LPA1. J Biol Chem.;279(17):17634-9. 2004 Apr 23 3.麻春杰,阿拉坦高勒,博?格日勒圖等;畢茇寧對動脈粥樣硬化家兔主動脈lox-1和vcam-1基因表達的影響,《中國藥學雜志》2008.6

同類課題研究水平概述

現已普遍認為,促使血管平滑肌細胞增殖與遷移活性的物質,均可加速動脈硬化的進程。高水平的低密度脂蛋白(LDL)和低水平的高密度脂蛋白(HDL)會導致動脈粥樣硬化。氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是引發和促進動脈粥樣硬化的重要因子。高濃度存在于ox-LDL中的溶血磷脂酰膽堿(LPC)作為ox-LDL作用的媒介物,能夠刺激血管平滑肌細胞增殖與遷移,而其作用機理卻不清楚。溶血磷脂酰膽堿(LPC)能夠被Autotaxin或磷脂酶D催化成為溶血磷脂酸(LPA),LPA是一種在體內具有廣泛生物學功能的生理活性脂,能夠刺激血管平滑肌細胞(SMCs)的增殖和遷移,該研究室發現Autotaxin基因在血管平滑肌細胞中大量表達,由此可以推斷在LDL促進血管平滑肌細胞增殖與遷移是通過LPC/LPA,LPA 受體信號途徑進行的。同時,發現LPC誘導血管平滑肌細胞DNA合成與遷移的作用能夠被LPA拮抗劑所抑制,這進一步證實了我們的理論。目前發現LPA受體共有5個受體,為LPA1/EDG-1、LPA2/EDG-4、LPA3/EDG-7、LPA 4/GPR23、LPA5/EDG-8,最近發現LPA1能夠刺激細胞遷移,LPA2與LPA3則抑制細胞遷移。 如上述,該研究是課題組指導教師國家自然科學基金項目科研課題的分支內容。在這基礎上,我們研究小組,又通過制作動脈硬化模型動物,試圖在個體水平上研究LPA受體的表達異常在動脈硬化病變中的作用。這一課題正式立項,已被國家自然科學基金本科生能力提高指南項目資助。我們生化與細胞信號轉導研究室在生理活性脂質的受體介導信號通路與疾病之間關系的研究領域里具國際同步水平,多次在國際權威的學術刊物上發表論文,并與國際知名研究所-日本群馬大學分子與細胞調節研究所建立了國際合作關系。有關使用動脈硬化模型動物來研究LPA受體表達規律方面,目前還沒有報道,尤其是脂質受體是小分子靶標,對動脈硬化治療藥物開發中具有重要意義,顯示出我們研究的獨特之處。LPA受體基因序列測定不僅豐富了基因庫,而且還提高了動脈硬化日本雪兔模型的應用價值。
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